综述库欣病手术失败后的治疗下双侧

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《BestPracticeResearchCliniclEndocrinologyMetabolism》杂志年4月16日在线发表德国RubinsteinG,OsswaldA,ZoppS,等撰写的综述《TherapeuticoptionsaftersurgicalfailureinCushingsdisease:Acriticalreview.（库欣病手术失败后的治疗选择：重要综述）》（doi:10./j.beem..04..）库欣病(CD)是由促肾上腺皮质激素垂体腺瘤引起的库欣综合征(CD)最常见的病因，大多数情况下，促肾上腺皮质激素垂体腺瘤很小(80-90%的微腺瘤)，约40%不能在鞍区成像上显示。库欣病的一线治疗是经蝶窦手术(TSS)，目的是彻底切除腺瘤并保留垂体腺功能。由于完全切除腺瘤并不总是可能的，手术失败是一个常见的问题。这可能是由于第一次蝶窦手术(TSS)持续皮质醇增多症或最初达到缓解后皮质醇增多症复发所致。针对这些情况，存在几种具有内在特征的治疗方案，本文将对此进行综述。临床要点·引起库欣病的促肾上腺皮质激素腺瘤常常在MRI上难以发现。·一线治疗为经蝶窦腺瘤切除术，目的是完全切除垂体腺瘤及保留垂体功能·手术应由经验丰富的神经外科医生实施·手术失败(由于侵袭或无法探查到腺瘤)是常见的·多学科内分泌肿瘤专家委员会应复审新的鞍区MRI、外科手术和组织病理学报告，再决定二线治疗·如耐受性良好，药物治疗可终身使用研究建议·术前辨识促肾上腺皮质激素腺瘤·提高手术效果(术中MRI)·新的药物制剂双侧肾上腺切除术(BADX)双侧肾上腺切除术(BADX)是一种明确有效的治疗库欣病的药物，一般在其他治疗方法(TSS手术和放射治疗)失败或不能使用的情况下使用。当通过反复TSS手术或放射治疗达到缓解的机会较小时，垂体功能低下的风险较高，或如果药物治疗不能很好地耐受，或由于并发症或治疗无效，必须停止时，应该立即行双侧肾上腺切除术(BADX)。在危及生命的高皮质醇血症的并发症情况下，BADX的可以作为“急诊治疗”取得极好的结果。我们在对23项回顾性研究的荟萃分析中表明，外科手术的并发症率较低(3%)，临床库欣综合征缓解率可达95%以上，82-89%有健康相关生活质量(HRQoL)改善。分析我们自己的慕尼黑队列记录了一个极好的长期结果:36例患者双侧肾上腺切除术（BADX）后11年的研究，%的患者有生化缓解和高皮质醇增多症相关的合并症(即糖尿病、骨质疏松症、高血压)有所改善。本研究中库欣病的长期死亡率极佳，5年后随访长期生存率94%。最近，Sarkis等报道来自两个法国中心的34例患者,与接受各种各样其他治疗（主要是TSS手术)的库欣病（CD）患者组(17例患者)相比，BADX组(17例)与健康有关的生活质量(HRQoL)明显降低。对这个差异的一个简单的解释，可能是暴露于皮质醇增多症的时间越长，在BADX之前的治疗过程不成功的数量约多。BADX的明显后果是终生性依赖糖皮质激素和盐皮质激素的替代药物，而且处于Addison危象(Addison’scrisis)的风险中。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤进展的风险(所谓Nelson综合征)需要额外的针对垂体的治疗，范围从0-50%(中位数21%)。药物治疗药物治疗通过通过不同的行动机制，降低皮质醇水平，为库欣综合征提供了一种有效的新兴治疗方法。过去主要用作“桥接疗法（bridgingtherapy）”，等待放射治疗的效果，对于不同情况下的皮质醇增多症，作为一种长期的治疗越来越受欢迎：TSS手术或放疗失败后或对不适宜手术的患者的长期治疗，作为严重危及生命的皮质醇增多症或TSS术前的急诊治疗，以减少围手术期的并发症发生率。库欣病的药物治疗可分为针对垂体的治疗（pituitary-directedtherapy），目标针对促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的ACTH释放或在所有原因导致的库欣综合征中作为类固醇生成的抑制剂起效用。目前在欧洲批准的药物是帕瑞肽（pasireotide），(针对生长抑素受体5)作为针对垂体（pituitary-directed）治疗，酮康唑（ketoconazole），美替拉酮（metyrapone）、依托咪酯（etomidate）和米托坦（mitotane）作为类固醇生成抑制剂(表2)。表2:库欣病的药物治疗。GI,胃肠道;IM，肌肉注射;IV,静脉注射;LAR,长效释放;SC,皮下;UFC，尿游离皮质醇;ULN,正常的上限。酮康唑，以前用作抗真菌治疗，由于高剂量能阻断类固醇生成的不同酶从而诱导出肾上腺功能不全。最近,一项来自14个法国中心对例患者的多中心回顾性研究表明，尿游离皮质醇UFC正常化率可达到49%，在额外其他者中有26%的UFC明显降低50%。如果对不在这个研究中的未受控制的患者使用最大剂量，其效果可能会更高。酮康唑治疗期间常见肝脏酶的增加，必须相应地加以控制。超过正常范围三倍以上的肝脏酶的增加需要减少或中止治疗。通常没有发现有需要肝移植的危及生命的肝脏衰竭。与酮康唑相反，美替拉酮（metyrapone）会阻断类固醇生物合成的酶，即11β羟化酶。因此，减少皮质醇的产生了，但观察到也会增加盐皮质激素和雄激素的前体（androgenprecursors），导致女性多毛，痤疮和水肿。Daniel等对例接受美替拉酮治疗的患者所进行的迄今为止最大规模的研究的结果表明，55%的患者可以达到正常糖皮质激素血症（eucortisolaemia）(定义为正常的清晨皮质醇水平)。在一项单中心研究中，91例患者接受了针对皮质醇水平的美替拉酮治疗，有70-83%达到了正常水平。根据一篇综述，在例患者中，75%的患者通过美替拉酮单药治疗达到皮质醇增多症正常化。目前，一个正在进行的前瞻性多中心试验正在评估美替拉酮治疗内源性库欣综合征患者的有效性和安全性(提示：

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